Mecanismos moleculares emergentes y células madre leucémicas en la quimiorresistencia de tumores hematológicos / Emerging molecular mechanisms and leukemic stem cells in chemoresistance of hematologic tumors

Resumen Las leucemias agudas son trastornos clonales originados a partir de células hematopoyéticas primitivas multipotenciales que se caracterizan por la proliferación, diferenciación y maduración aberrante de células progenitoras leucémicas como resultado de varios eventos genéticos y epigenéticos. Aunque en la actualidad se han implementado diferentes esquemas de quimioterapia para mejorar el pronóstico de los pacientes, las leucemias agudas representan una malignidad hematológica con pobre desenlace clínico y bajas tasas de supervivencia en pacientes pediátricos y adultos Colombianos. Uno de los principales obstáculos para el tratamiento exitoso del cáncer es el desarrollo de resistencia a los medicamentos durante la quimioterapia y la enfermedad recurrente. En el estudio de la biología de las células tumorales, se reconoce que los diversos cambios oncogénicos y la evolución clonal que sufren las células tumorales, son cambios biológicos que les confieren mecanismos de resistencia a la quimioterapia convencional, que a su vez se traducen en un incremento en las tasas de mortalidad y/o el aumento de recaídas en los pacientes que padecen esta enfermedad. Por lo tanto, el estudio de los mecanismos empleados por las células leucémicas para escapar del efecto citotóxico del tratamiento empleado para combatir la enfermedad es un objetivo primordial de la investigación en cáncer. En este contexto, el objetivo del presente artículo es hacer una revisión detallada de los avances más recientes en la comprensión de los mecanismos involucrados en la resistencia tumoral en leucemias, haciendo especial énfasis en el papel que desempeñan las células madre leucémicas y el metabolismo tumoral en la quimiorresistencia de este grupo de enfermedades. El conocimiento de los mecanismos de resistencia tumoral, así como el entendimiento detallado de las interacciones entre las células normales y leucémicas en el microambiente de la médula ósea, son prometedores blancos terapéuticos de las leucemias agudas.

Abstract Acute leukemias (AL) are clonal disorders originated from multi-potent immature hematopoietic cells and are characterized by aberrant proliferation, differentiation and maturation of leukemic progenitor cells as a result of multiple genetic and epigenetic events. Even though different chemotherapy regimens have been implemented to improve patient prognostic, acute leukemias represent a hematological malignancy with poor clinical outcome and low survival rates in pediatric and adult patients in Colombia. One of the main obstacles to the success of cancer treatment is the development of drug resistance during chemotherapy and the recurrent disease. In the study of tumor cells biology, it is now known that clonal evolution and oncogenic changes of tumor cells are biological properties that confer resistance mechanisms to conventional chemotherapy, which in turn translate into an increased mortality rate and/or an increased risk of relapse in leukemia patients. Therefore, the study of mechanisms that leukemic cells employ to avoid the cytotoxic effects of some chemotherapeutics is a main objective of cancer research. In this context, the objective of the current paper is to give a detailed information about recent advances in mechanisms involved in leukemic resistance, with special emphasis on the role of leukemic stem cells theory and tumor metabolism.

Linfocitos atípicos en dengue: papel en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad: Revisión sistemática de la literatura / Atypical lymphocytes in dengue: role in diagnosis and prognosis of disease: A systematic review of literature / Linfócitos atípicos em dengue: o papel no diagnóstico e prognóstico da doença: Revisão sistemática da literatura

El dengue es la arbovirosis de mayor incidencia mundial y una importante causa de morbilidad y mortalidad. Debido a que la enfermedad se presenta en principio como un cuadro febril inespecífico, se requieren herramientas que permitan reconocer y clasificar a los pacientes con dengue en forma temprana. Un parámetro de utilidad en este sentido puede ser la presencia de linfocitos atípicos. Objetivo: revisar los resultados de los trabajos originales existentes en la literatura sobre linfocitos atípicos e infección por virus dengue y su papel en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. Materiales y métodos: para la revisión se emplearon los motores de búsqueda PubMed y Lilacs, bajo la combinación de términos Dengue AND Atypical lymphocyte (OR Reactive lymphocyte, OR Turk cell), limitando los hallazgos a estudios en humanos. La información obtenida fue clasificada por su contenido. Solo se incluyeron en el presente trabajo los estudios relevantes para el tema. Resultados: se ajustaron 68 referencias a la estrategia de búsqueda empleada, pero solo doce correspondían al objeto de la revisión. Todos los estudios incluidos reportaron presencia de linfocitos atípicos como hallazgo hematológico particular en pacientes con dengue y aunque no fue un hallazgo específico de la enfermedad, su concentración fue significativamente superior en estos pacientes, sobre todo en cuadros severos de la misma. Conclusiones: de acuerdo con la evidencia encontrada, puede considerarse que existe una asociación entre la presencia de linfocitos atípicos y la infección por el virus dengue; sin embargo, la intensidad y utilidad de este hallazgo requiere mayor estudio y análisis.

Dengue is the arbovirus infection with the highest incidence in the world and a major cause of morbidity and mortality. Disease onset presents as a nonspecific febrile illness, and therefore, tools are required to identify and classify dengue patients at early stage. An useful parameter is the presence of atypical lymphocytes. Objective: to collect and analyze results from existing published studies on atypical lymphocytes and dengue infection, and its effect on diagnosis and prognosis of disease. Materials and methods: was conducted a PubMed and LILACS search under the terms: Dengue AND Atypical lymphocyte (OR Reactive lymphocyte, OR Turk cell), limiting the findings to human studies. The information was classified by its content. Only studies relevant to the topic were included in this study. Results: 68 references were identified using the search strategy, but only 12 met the inclusion criteria. All included studies reported the presence of atypical lymphocytes as particular hematologic finding in patients with dengue, and although it is not a classical specific finding of the disease, their concentrations were significantly higher in these patients, especially in severe forms of the disease. Conclusions: according to this evidence, there may be an association between the presence of atypical lymphocytes and dengue virus infection, but the intensity and usefulness of this finding requires further study and analysis.

O dengue é a arbovírus de maior incidência mundial e uma importante causa de morbidade e mortalidade. Devido a que a doença se apresenta em princípio como um quadro febril inespecífico, requerem-se ferramentas que permitam reconhecer e classificar aos pacientes com dengue de forma rápida. Um parâmetro de utilidade neste sentido pode ser a presencia de linfócitos atípicos. Objetivo: revisar os resultados dos trabalhos originais existentes na literatura sobre linfócitos atípicos e infecção por vírus dengue e seu papel no diagnóstico e prognóstico da doença. Materiais e métodos: para a revisão se empregaram os motores de busca PubMed e Lilacs, sob a combinação de termos Dengue AND Atypical lymphocyte (OR Reactive lymphocyte, OR Turk cell), limitando os resultados a estudos humanos. A informação obtida foi classificada por seu conteúdo. Só incluíram-se no presente trabalho os estudos relevantes para o tema. Resultados: se ajustaram 68 referencias à estratégia de procura empregada, mais só doze correspondiam ao objeto da revisão. Todos os estudos incluídos reportaram presencia de linfócitos atípicos como descoberta hematológica particular em pacientes com dengue e ainda não fosse uma descoberta típica da doença, sua concentração foi significativamente superior nestes pacientes, especialmente em quadros severas da doença. Conclusões: de acordo com a evidência encontrada, pode se considerar que existe uma associação entre a presencia de linfócitos atípicos e a infecção pelo vírus dengue; no entanto, a intensidade e utilidade desta descoberta, requere maior estudo e análise.

Papel de los anticuerpos antiplaquetarios en la infección viral: una revisión sistemática de la literatura / Roll of antibodies antiplatelets in viral infection: a systematic review of literature

Introducción. La trombocitopenia es un fenómeno frecuente en las infecciones virales. Uno de los mecanismos propuesto como posible explicación de su desarrollo es la destrucción plaquetaria periférica mediada por anticuerpos antiplaquetarios. Objetivo. Revisar los resultados de los trabajos originales que existen en la literatura sobre infección viral y anticuerpos antiplaquetarios en humanos, y su efecto sobre el recuento total de plaquetas. Materiales y métodos. Se hizo una búsqueda en PubMed empleando la combinación de términos: ”viral infection (OR Virus diseases) AND antibody antiplatelet (OR thrombocytopenia); y antibody antiplatelet AND HIV (OR Measles, OR Dengue, OR Chickenpox OR varicella, OR Epstein Barr, OR Mumps, OR Rubella”. Se obtuvieron 218 referencias, de las cuales, 65 correspondían al objetivo de la revisión. Resultados. En la búsqueda se encontró que la trombocitopenia mediada por anticuerpos antiplaquetarios se ha documentado en infecciones virales por VIH, sarampión, dengue, varicela-zóster, Epstein-Barr, parotiditis y rubéola. La presencia de anticuerpos antiplaquetarios en infecciones virales por VIH, virus de Epstein-Barr y dengue, se ha asociado con la presencia de la trombocitopenia y con la gravedad de la enfermedad. Conclusiones. Aunque la aparición de anticuerpos antiplaquetarios no se considera el único mecanismo que explica la trombocitopenia desarrollada en las infecciones virales mencionadas, de acuerdo con la literatura científica disponible, su presencia se asocia con la gravedad de la trombocitopenia y con potenciales implicaciones clínicas en los pacientes.

Introduction. Thrombocytopenia is a frequent phenomenon in viral infections. Peripheral platelet destruction mediated by anti-platelet antibodies has been one of the proposed causal mechanisms.Objective. Results were collected and analyzed from published studies on associations of human viral infections on anti-platelet antibodies and total platelet counts. Materials and methods. A PubMed search was conducted using the following terms: Viral infection (OR Virus diseases) AND antiplatelet antibody (OR thrombocytopenia) AND HIV (OR measles OR dengue OR chickenpox OR varicella OR Epistein Barr OR mumps OR rubella). Two hundred eighteen reference hits were obtained, 65 of which were relevant to this review.Results. Antiplatelet antibody-mediated thrombocytopenia has been documented in cases of HIV, measles, dengue, chickenpox, Epstein-Barr, mumps and rubella. Moreover, the presence of these antibodies has been associated with severity the disease and thrombocytopenia in viral infections.Conclusions. Although the presence of antiplatelet antibodies was not the only mechanism for explaining the thrombocytopenia developed in these viral infections, their presence was associated with severity of thrombocytopenia and with the clinical presentation of these patients.